Den 9. oktober i år er der en konference om proteiner på Københavns Universitet. Cirka kl. 12 går der et gisp gennem salen: Det annonceres, at Nobelprisen i kemi 2024 går til David Baker for databaseret proteindesign samt til Demis Hassabis og John Jumper for proteinstrukturforudsigelse. “De har knækket koden for proteiners fantastiske strukturer”, står der i pressemeddelelsen.

Men hvorfor skal vi være interesserede i, hvilke krøller og knuder der slås på de millioner af nanometer-store molekyler i dit, mit, din kats og din stueplantes indre?

I hverdagen møder du nok mest proteiner på forsiden af farverige indpakninger i supermarkedet, der, berettiget eller ej, praler af at være “high in protein”. Proteinet har indtaget scenen i supermarkedet, i fitnesscenteret og på sociale medier. Du er måske endda en smule træt af at høre om dem. Årets nobelpris er en perfekt anledning til at fortælle om, at proteiners rolle for liv ikke blot er en historie om æg, bønner og skyr.

Når du trækker vejret, når bladene på træerne forgyldes og forgår, når du drømmer om natten, er det proteiner, der spiller en central rolle. Lange kæder af DNA indeholder opskriften på, hvilke proteiner der skal laves, og hvordan de skal se ud. Proteinerne er altså en slags molekylære maskiner, der indgår i et væld af biologiske processer.

Struktur og funktion hænger sammen

Proteiner kan have mange forskellige former og størrelser, og lige præcis deres struktur er interessant, fordi den er tæt forbundet med deres rolle i organismen. Når du bøjer din arm eller rynker på næsen, så er det lange filamenter af proteinerne myosin og aktin, der er i færd med at binde sig sammen, hvorefter myosin giver et ryk, der gør, at musklen sammentrækkes. Når du trækker vejret, transporteres oxygen rundt i din blodbane med proteinet hæmoglobin, som ligner en lille tornekrans, der kan fange oxygenmolekyler.

Trods milliarder af års evolution, der har udmøntet sig i en palet af vidt forskellige dyr, ligner hæmoglobinet i mennesker stadig til forveksling hæmoglobinet i alle andre dyr på jorden. I pattedyrs muskelceller findes også proteinet myoglobin, som ligeledes binder oxygen.

Myoglobin fungerer som et oxygenlager, og derfor har nogle dyr, såsom hvaler, en høj koncentration af myoglobin i musklerne, da de tilbringer en del tid under vandet. Både myoglobin og hæmoglobin binder også jern, hvilket er grunden til, at blod og rødt kød har en karakteristisk jernsmag.

Det ihærdige makkerpar, myoglobinet og hæmoglobinet, bringer os ydermere tilbage til nobelprisen. I 1962 delte John Kendrew og Max Perutz nobelprisen i kemi for at have bestemt strukturen på henholdsvis myoglobin og hæmoglobin med røntgenkrystallografi, en metode der stadig er udbredt. Det er altså ingen gennemsnitlig bedrift at kortlægge hvert atom i et protein, ej heller i dag.

Små fejl kan give store problemer

Samtidigt med at detaljeret proteinstrukturbestemmelse var blevet muligt, begyndte forskere også at kaste sig over et andet problem: Hvad bestemmer, hvordan et protein ser ud?

Ligesom DNA er opbygget af en kæde af sammenbundne molekyler kaldet nukleotider, så er proteiner sammensat af en kæde af aminosyrer. Vi mennesker har 20 forskellige aminosyrer i vores repertoire, og med forskellige sammensætninger af disse i lange kæder dannes alt fra enzymer til antistoffer. Aminosyrer har forskellige egenskaber: Nogle har en elektrisk ladning, nogle er klistrede, nogle vil gerne interagere med vand, andre vil ikke.

Det viser sig, at når man placerer et proteins aminosyresekvens i et tilnærmelsesvist cellulært miljø, så vil det altid folde sig sammen til den samme, komplekse krølle. Et proteins struktur er altså fuldstændigt indkodet i dets aminosyresekvens. For denne opdagelse fik Christian B. Anfinsen i 1972, ti år efter Kendrew og Perutz, nobelprisen i kemi. Denne erkendelse er nu kendt som Anfinsens hypotese, og den er stadig central for moderne proteinkemi.

Sammenhængen mellem proteiners aminosyresekvens, struktur og funktion er et fascinerende molekylært puslespil. Men som det oftest er med biologi, er der en alvorlig skyggeside. Tilsyneladende små fejl i en DNA-streng kan føre til proteiner, der er formet forkert – eller slet ikke formet overhovedet. Cirka 1 ud af 25 mennesker i Nordeuropa bærer rundt på en særlig mutation. De mangler tre nukleotider i deres DNA. Mennesker har tre milliarder DNA-basepar, så en forskel på tre lyder måske ikke livstruende, men det er det.

Hvis begge forældre bærer denne mutation, er der cirka 25 % sandsynlighed for, at deres barn vil mangle en aminosyre på position 508 i begge af deres kopier af proteinet Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR). CFTR understøtter transporten af vand og kloridioner i lungeceller. Manglen på aminosyre 508 med­fører sygdommencystisk fibrose, og betyder, at der over tid opbygges slim i lungerne, hvilket fører til vejrtrækningsproblemer og gentagne lungeinfektioner. Den forventede levealder med cys­tisk fibrose er 40-50 år i Danmark. Vores forståelse af proteinstruktur er altså bogstaveligt talt livsvigtig.

AlphaFold blev den endelige sammensvejsning mellem proteiners aminosyresekvens og struktur. Men hvis man kan forudsige proteinstruktur fra sekvens, er det så også muligt at gå den anden vej – altså udtænke et protein og så generere aminosyresekvensen, der skal til for at opnå en forudbestemt struktur?

Her kommer David Baker ind i billedet. Baker er, lige så vel som Jumper og Hassabis, en pioner indenfor proteinfoldning.

Hans bidrag til løsningen af proteinfoldningsproblemet er imponerende nok, men hans pragtpræstationer finder man inden for feltet proteindesign. Allerede i 2003 lykkedes han med at designe, og folde, et fuldstændigt nyt protein. I 2008 præsenterer han to nye enzymer for verden, og siden er tusindvis af nye proteiner materialiseret fra Bakers labora­torie. Bakers proteiner kan mere end at folde sig sammen til en forudbestemt tredimensionel struktur: De bruges i alt fx nanomaterialer, vacciner, og lægemidler.

Baker, Hassabis og Jumper fortjener Nobelprisen. David Baker er en af proteindesignets Grand Old Men, og Hassabis og Jumper er centrale figurer i AlphaFolds udvikling. Dog kan Nobelprisen og dens sagn­omspundne uddelingsceremoni bidrage til en opfattelse af, at videnskabelige opdagelser er produktet af få, ensomme genier. Men vi må ikke glemme, at fremskridt, i særdeleshed i naturvidenskab, er resultater af et verdensomspændende, vedvarende samarbejde.

Artiklen, der først beskrev AlphaFold, blev publiceret i Nature i 2021 og har 34 forfattere. Machine learning-modeller, såsom AlphaFold, kan ikke blive bedre end det data, de er trænet på. Det har taget tusindvis af forskere millioner af timer at oprense og karakterisere de proteiner, der danner grundlag for modellens hidtil usete nøjagtighed. Det er altså ikke spildt arbejde, og ikke blot fordi mængden af data kan bruges til at træne AI.